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打开人造生命的大门 这回中国人工合成领先一步

2018-08-13 08:51来源:中国青年报

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  人造单染色体酵母与天然酵母细胞对比图,两者形态相似,但染色体的三维结构有巨大改变。中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所供图

  最前沿领域的科技较量,有时好比是一场过程惊心动魄、结果扑朔迷离的赛车比赛:跑道上两辆旗鼓相当的赛车有前有后,时而并驾齐驱,时而一方抢先,一方又迎头赶上,见证最终实力的往往是最后一个弯道,看谁马力更足狂奔依旧,一脚油门踩得恰到好处,率先甩尾冲线,便可锁定胜局。

  借此来形容合成生物这一21世纪新兴研究领域“不见硝烟的较量”似乎十分贴切。

  8月2日,国际顶级学术期刊《自然》杂志颇为罕见地同时刊发了同一“选题”的两篇科研成果:一篇出自人工合成领域“老将”、美国科学院院士、纽约大学医学院教授杰夫·博克团队;一篇来自中国科学院分子植物科学卓越创新中心/植物生理生态研究所合成生物学重点实验室覃重军研究团队及其合作者。

  两个成果提及的实验和分析各有千秋,但从结果来看,前者只做到“16合2”,而后者做出了“16合1”。

  这一次,中国领跑了。

  消息传出后,自然科研中国区总监保罗·埃文斯毫不掩饰自己的激动:“他们(中国科学家)创造了一种只有1条染色体的新酵母菌株,显示了中国在建立起可持续的科研生态体系方面的投资和众多努力,有利于基础研究的开展和探索关于生命的基本问题。”

  中国科学院院士赵国屏的评价则流传更广:这项成果是继上世纪60年代人工合成结晶牛胰岛素和tRNA之后,中国学者再一次利用合成科学策略,去回答生命科学领域一个重大的基础问题。

  如今成果发布已经过去一段时间,随之而来的思考和追问并没有停止。作为成果负责人的覃重军告诉记者,这可能是他从事科学研究以来“最耀眼的一次”,除了偶尔和他人谈起来难掩兴奋,他的工作和生活没有太多变化,继续加班加点准备抢下“下一场比赛”。

  这技术能合成“人”吗

  这项合成生物领域的最新成果发布后,一个说法备受瞩目,即“自然生命的界限可以被人为打破,甚至可以人工创造全新的自然界不存在的生命”。这是否挑战了人类对自然的传统认知?人工改造的“简约版生命”依旧可以存活的背后,有无伦理问题?

  这要从最基本的问题说起:究竟什么是合成生物学。

  在科幻电影《侏罗纪公园》中,科学家利用天然琥珀中保留的恐龙血液,提取修复DNA分子结构等技术,培育出已经灭绝的恐龙。这种看起来颇为超前的生命科学理念,就是合成生物学的“电影版本”。

  覃重军说,合成生物学希望效仿物理学,通过人工构建“理想化、简约化的体系”发现规律,然后运用规律,让人类能够像组装机械那样组配新生物、模仿造物者的超能力。

  曾经有一种说法,当大家感慨于因发现青蒿素而获得诺贝尔奖的屠呦呦时,却忽略了另一个幕后英雄——合成生物学。正是它改造酵母生产青蒿素,实现了青蒿素的大规模制备。事实上,自2002年人类历史上第一个人工合成病毒——脊髓灰质炎病毒在美国纽约州立大学诞生以来,合成生物学已经成为全球研发的热点领域和各国抢占的科技高地。

  这次成果不可小觑。这次的实验对象——酿酒酵母,是单细胞真核生物,而包括人类在内的高等动物是多细胞真核生物,如今既然已经合成了单细胞真核生物,未来是否也能合成多细胞真核生物?

  覃重军说,操作起来虽有难度,但并非不可能。接下来他所在的研究团队也会进行多细胞生物实验。不过,可以明确的是,不会做人的实验。

  赵国屏说,这次实验可以帮助人们“用最简生命来理解复杂生命”,这不是对生命本质的挑战,而是为人类对生命本质的研究开辟了新方向,是真正的“敬畏生命”。

  而且,这项研究对于提升疾病防治水平具有重要意义。覃重军说,人类的衰老、基因突变、肿瘤形成等都与染色体末端的保护结构——“端粒”的缩短密不可分,当端粒变得不能再短时,细胞就会死亡。

  如今的成果就好像打开一个窗口。覃重军说,酿酒酵母有1/3的基因与人类基因同源,但天然酵母具有32个端粒,研究起来困难重重,人造的“单染色体”酵母则只有2个端粒,能够为研究人类端粒功能及细胞衰老提供一个很好的模型。

  有多少人能容忍“5年不在该领域发一篇论文”

  人类能否创造生命?不管是针对这个问题的思考还是实践,国际同行起初一直走在中国人的前面。

  自然界存在的生命体可以分为真核生物和原核生物。2010年,美国科学家克莱格·文特尔在《科学》杂志报道了世界上首个“人造生命”——含有全人工化学合成的与天然染色体序列几乎相同的原核生物支原体。基因组层面上,化学合成生命的大门就此开启。

  “染色体的数量因物种而异,例如,人类拥有23对染色体,但我们的猿类近亲拥有24对,而雄性杰克跳蚁只有1对染色体,为什么会存在这种区别,特定的染色体数量是否给特定物种提供了某种优势?”覃重军“脑洞大开”,提出了一个大胆的假设——

  可不可以打破原核生物和真核生物之间的界限,人为创造1个单染色体的真核生物,并具有正常的功能?换句话说,真核生物能否像原核生物一样,用一条线型染色体,装载所有遗传物质并完成正常的细胞功能?

  在“大胆猜想”之后,覃重军与薛小莉副研究员作为“手术”总设计师,制定了整个实验设计、工程化推进的总体方案。博士生邵洋洋则担任“主刀医生”的角色,从2013年开始尝试将酿酒酵母基因组内大量的重复序列切掉,只保留一个拷贝,然后再将染色体全部重新拼接合成。

  这一试,就是4年:通过15轮的染色体融合,最终成功创建了只有一条线型染色体的酿酒酵母菌株SY14——“这条‘超级染色体’,接近原来最大一条长度的10倍”。投稿后,颠覆性的结果“吓坏”了评委,又让他们补充做了实验并提交证据,这一做,又是近一年。

  过去的整整5年,覃重军没有发表过一篇与酵母相关的论文,“换在别的单位,或许早就被开除了!”

  谁都希望创造出一个大成果,但厚积薄发的过程却是枯燥、艰辛而漫长的。覃重军透露,他所在研究组的经费一度“赤字”超过几百万元,有些单位的研究组账面少于一定数额,就可能被关闭,而他所在的研究所却包容了这个研究所最大的“负翁”。

  中国科学院院士、中科院分子植物卓越中心/植生生态所所长韩斌说,研究所更看重人才的长期发展,以及受到国际评估认可的研究方向,需要5年到10年才能作出的重大成果,值得耐心等待。

  如今出炉的成果,没有辜负这份等待。保罗·埃文斯说,中国科学家这次融合显著改变了三维染色体结构,经证实,改造后的酵母细胞出乎意料地稳健,在不同的培养条件下,没有表现出重大的生长缺陷。

  是什么支持着科学家一次次从失败中爬起

  走进覃重军的实验室,堆放在他案头上,是2000多页A4纸,密密麻麻、用不同颜色写满的科学灵感和实验思考,这其中不少就来自他散步时记下的思考瞬间。

  他告诉来访的记者,不忙时他还喜欢翻阅《爱因斯坦文集》《巴斯德传》,“心若绷得太紧,很难有创新想法,技术领先常常是短暂的、容易模仿的,只有创新思想领先,一般人是不容易赶上的”。

  在覃重军看来,每一次基础研究的比拼,都不只是时间上的赛跑,更是理念上的交锋,以及实验操作上的高低之分。他还记得,中国团队曾经“遭遇”过染色体融合之后酵母就不生长的问题,核查之后发现还是在操作上出现了误差,“把着丝粒附近重要的基因损伤了”——这些细节,或许正是染色体融合成功与否的关键。

  覃重军有时会想起1992年的自己。那时还是一名博士生的他,在博士论文的后记里写下了这样的话:“近1300页的实验记录中,失败何止百次!然而,没有一次失败能够真正打垮我,为什么?照亮我前进的道路并不断给我勇气去正视失败的,是对科学的热爱,对揭示生命世界奥秘的向往以及科学发现给我带来的纯真的快乐……”

  26年后的今天,当年的“科学梦想之心”依然年轻。覃重军憨笑道,“科学是一条无穷无尽的探索之路,也许一生都会这样干下去。”

  中国青年报·中青在线记者 邱晨辉

[责编:丛芳瑶]

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